Cell子刊：浙大团队临床试验证实，鱼油可改善糖尿病患者的睡眠

      据估计，2021 年全球约有 5.37 亿成年人患有糖尿病，预计到 2045 年这一数字将升至 7.83 亿。睡眠障碍在 2 型糖尿病（T2D）患者中很常见，影响着 42%-76.8% 的 2 型糖尿病患者。这些紊乱日益被视为 2 型糖尿病的重要并发症，凸显了迫切需要基于证据的策略来改善这些患者的睡眠质量。

      深海鱼油中富含的 n-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）被认为能够促进睡眠，但其对 2 型糖尿病（T2D）患者的益处以及潜在的分子机制，目前仍不清楚。

      2025 年 5 月 9 日，浙江大学焦晶晶教授团队在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Marine n-3 polyunsaturated fatty acids slow sleep impairment progression by regulating central circadian rhythms in type 2 diabetes 的研究论文。

      还研究表明，海洋 n-3 多不饱和脂肪酸通过调节 2 型糖尿病患者的中枢昼夜节律，减缓睡眠障碍进展。

      睡眠调节涉及内稳态压力、觉醒依赖性调节以及昼夜节律。位于视交叉上核（SCN）的中枢生物钟通过由 Clock、Bmal1、Rorα、Per 和 Rev-erb 等基因驱动的反馈回路以 24 小时周期的方式控制这一过程。这些基因对于维持睡眠稳态至关重要。

      在 2 型糖尿病患者中，生物钟基因表达减少与胰岛素抵抗、β 细胞功能受损以及糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高有关。在 2 型糖尿病患者中观察到的白细胞中 Bmal1、Per1 和 Per2 基因的表达减少可能会加重睡眠-觉醒障碍。

      值得注意的是，RORα 在视交叉上核（SCN）的上游调节以及葡萄糖代谢中发挥关键作用，通过与 Bmal1 转录的相互作用影响睡眠模式，这突显了其作为治疗 2 型糖尿病中昼夜节律调节的潜在靶点。

      膳食脂肪摄入量与睡眠和昼夜节律的平衡有着密切的联系。在普通人群中观察到的食用油性鱼类与匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）得分（得分越高，表示睡眠质量越差）之间的负相关关系表明，深海鱼油中富含的 n-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）可能对睡眠和昼夜节律调节有益。然而，最近的一项荟萃分析表明，n-3 多不饱和脂肪酸对睡眠没有影响，而且没有研究关注糖尿病患者，而这类患者往往会出现睡眠障碍。

      焦晶晶教授团队之前的研究证实，海洋 n-3 多不饱和脂肪酸能够改善糖尿病小鼠的糖脂代谢平衡。除了代谢调节外，n-3 多不饱和脂肪酸还作为非光周期同步因子参与昼夜节律调节，并可能通过 GPR120 增强胰岛素分泌，促进肝脏生物钟的相位转换。然而，n-3 多不饱和脂肪酸影响糖尿病患者中枢生物钟节律的机制，目前仍不清楚。

      在这项最新研究中，研究团队旨在探究习惯性服用鱼油对于改善 2 型糖尿病患者睡眠质量的益处。研究团队进一步开展了一项为期 14 个月的随机对照试验（RCT），以评估鱼油补充剂对 2 型糖尿病患者睡眠参数和中枢生物钟的改善效果。为了阐明其潜在机制，研究团队在下丘脑神经元中施用二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），以探究它们在恢复中枢生物钟和纠正紊乱的昼夜节律振荡方面的作用，并采用分子对接和 RORα 基因敲除实验来确定 DHA 和 EPA 如何特异性地作用于 RORα，阐明它们对昼夜节律振荡的调节作用。此外，还通过发光监测来验证 BMAL1 振荡的增强情况，这突显了 RORα-BMAL1 通路在 n-3 多不饱和脂肪酸功能中的重要性。通过这种全面的方法，研究团队尝试了解在 2 型糖尿病的背景下，海洋 n-3 多不饱和脂肪酸是否以及如何调节睡眠健康和中枢昼夜节律。

      研究团队发现，在 27549 名 2 型糖尿病患者中，经常服用鱼油与睡眠质量改善之间存在显著关联。接下来，研究团队进行了一项随机对照试验（注册号：NCT03708887），结果显示，鱼油补充剂能改善 2 型糖尿病患者的睡眠参数，同时上调中枢生物钟基因的表达，包括 Clock、Bmal1 和 Per2。在体外实验中，二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）能够恢复棕榈酸破坏的下丘脑神经元中关键生物钟基因的节律性振荡。值得注意的是，n-3 多不饱和脂肪酸作用于 RORα 以调节昼夜节律生物钟的振荡，并促进 BMAL1 向细胞核的转位。

      该研究的核心发现：

      在 27549 名 2 型糖尿病患者中，鱼油的使用与睡眠质量的改善有关；

      鱼油可减缓 2 型糖尿病患者的睡眠障碍，并调节其生物钟基因表达；

      n-3 多不饱和脂肪酸通过作用于 RORα 来调节下丘脑神经元的昼夜节律振荡；

      n-3 多不饱和脂肪酸可恢复 BMAL1 的节律性振荡并增强其核转位。

      总的来说，这项研究突显了海洋 n-3 多不饱和脂肪酸作为饮食干预手段改善 2 型糖尿病患者睡眠健康的潜力。